Le Professeur MERCHER de l'INSERM remercie Enfants Cancers Santé

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Par la présente, je souhaite remercier chaleureusement la Fédération Enfants et Santé pour le soutien à notre projet de recherche intitulé CAMELIAT « Caractérisation des leucémies aiguës mégacaryoblastiques, amélioration de la connaissance et du traitement » (2014-2015).

En 2012, nous avons identifié une nouvelle mutation associée à un sous-type très agressif de leucémie de l’enfant, les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) à mégacaryoblastes (LAM-M7). Ce soutien de la Fédération Enfants et Santé a participé à la réalisation d’une étude fonctionnelle de cette mutation, ETO2-GLIS2 conduisant à la fusion anormale de deux gènes ETO2 et GLIS2. Cette étude a mené en 2017 à la publication d’un article scientifique dans le journal Cancer Cell (Thirant, Ignacimouttou, Lopez et al. Cancer Cell. 2017 Mar 13; 31(3):452-465. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.006. PMID: 28292442). Dans cette publication nous avons mis en évidence dans les cellules leucémiques que l’oncoprotéine ETO2-GLIS2, fabriquée à partir de la fusion, se fixe directement sur l’ADN au niveau de régions qui ne sont pas activent dans des cellules hématopoïétiques normales. Cela conduit à l’expression de certains gènes, tel que ERG, connus pour leur implication dans d’autres cancers de mauvais pronostique (ex : cancer de la prostate). Nous avons montré que l’expression de ERG est essentielle à la survie et la prolifération des cellules leucémiques en réalisant une inactivation de ERG dans des cellules leucémiques de patient par une méthode de modification ciblée du génome récente appelée CRISPR/Cas9.

D’autre part, nous avons montré que l’oncoprotéine interagit également avec les complexes contenant la protéine ETO2 normale mais également la protéine ERG. En utilisant un petit peptide correspondant à une partie de la protéine ETO2 impliquée dans l’interaction (développé et appelé NC128 par le groupe de C. Wichman en Allemagne), nous avons montré que l’on peut inhiber l’interaction entre l’oncoprotéine et ETO2. En conduisant les cellules leucémiques humaines à exprimer ce peptide, on observe une inhibition de la survie et de la propagation des cellules leucémiques dans un modèle physiologique.

Dans l’ensemble, ces données ont permis d’identifier des cibles de l’oncoprotéine de fusion ETO2- GLIS2 essentielles à la survie des cellules leucémiques. Ces cibles pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs utiles pour suivre le développement de la maladie au cours du traitement des patients. Ces résultats indiquent également que certaines fusions des leucémies de l’enfant impose la création de complexes protéiques anormaux dont certains composants sont particulièrement 2 actifs dans les cellules hématopoïétiques normales les plus immatures. Nous avons obtenu une preuve de principe qu’une inhibition de ces complexes protéiques incluant l’oncogène de fusion représente une stratégie efficace pour freiner et éventuellement abolir la progression tumorale. D’autres articles publiés depuis (ex : Loke et al. Cell Reports 2017) suggèrent que d’autres oncogènes de fusion retrouvés dans les leucémies pédiatriques pourraient avoir des conséquences similaires. Un ciblage des complexes protéiques anormaux pourrait donc avoir un impact sur la thérapie des LAM plus généralement. Il est important de noter cependant que la molécule NC128 ne peut pénétrer les cellules leucémiques du fait de sa grande taille. Des perspectives cliniques ne pourront donc être envisagée que si l’accessibilité de la molécule est améliorée ou si des molécules plus petites et mimant l’effet du NC128 sont identifiées.

 

Thomas MERCHER, PhD.
Directeur de recherche INSERM
Equipe Labellisée LIGUE 2016

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