Résumé grand public

Hétérogénéité moléculaire des rétinoblastomes

Le retinoblastome est une tumeur rare de l’enfant. Jusqu’à très récemment, on pensait d’une part que tous les rétinoblastomes se ressemblaient au niveau moléculaire et que d’autre part ils provenaient de cellules de la rétine qui donnent naissance aux cônes, des cellules qui nous permettent de voir en couleur. Grâce à une étude moléculaire exhaustive d’une série de 70 rétinoblastomes, nous avons récemment conclu que les rétinoblastomes sont probablement constitués de deux groupes très distincts : un groupe que nous avons appelé le groupe de type cône et un groupe que nous avons appelé le groupe de type bivalent. Toutes les cellules des tumeurs du groupe cône expriment des marqueurs retrouvés dans les cônes par contre les cellules des tumeurs de type bivalent expriment soit des marqueurs de cône, soit des marqueurs retrouvés dans les ganglions de la rétine, des cellules qui servent à transmettre le signal de la rétine vers le cerveau. Nous avons également observé d’autres différences entre les deux types de tumeurs : les tumeurs bivalentes présentent notamment plus d’altérations de leur ADN. Sur le plan clinique, les tumeurs de type cône sont diagnostiquées chez des enfants en général âgés de moins de 20 mois tandis que les tumeurs bivalentes apparaissent chez des enfants de plus de 20 mois. L’ensemble des résultats à notre disposition ne suffisent cependant pas pour conclure avec certitude que deux groupes existent. En effet, une autre interprétation des résultats observés serait que les tumeurs bivalentes sont des formes plus avancées des tumeurs de type cône. Ceci expliquerait les différences d’âge observées, ainsi que les plus nombreuses altérations de l’ADN dans les tumeurs bivalentes. Cela n’expliquerait cependant pas d’autres résultats que nous avons obtenus par des analyses bioinformatiques, qui indiquent les groupes de tumeurs sont bien le résultat de voies de progression tumorale distinctes. Ces résultats constituent cependant des preuves indirectes de l’existence de deux types tumoraux. Déterminer si les rétinoblastomes sont composés de deux groupes est d’importance primordiale. En effet si plusieurs groupes existent, il faudra sans doute ajuster le traitement en fonction du type de tumeurs qui se développent. Pour l’instant toutes les tumeurs sont traitées de la même façon. Ces traitements permettent de sauver la vie des enfants mais n’évitent pas l’énucléation qui doit être réalisée chez plus de 60% des enfants atteints de rétinoblastome. Il existe également des effets secondaires suite aux traitements actuels. Dans ce contexte, nous proposons donc un projet de recherche qui se déroulera en trois temps Dans un premier temps, nous apporterons d’abord des preuves directes de l’existence de deux groupes de rétinoblastomes ; ces preuves confirmeront les résultats de nos analyses bionformatiques indirectes. Nous rechercherons donc les charactérisitques exclusivement propres aux rétinoblastomes type cône d’une part, et celles exclusivement propres aux rétinoblastomes type bivalent d’autre part. Ces charactérisitques seront recherchées à différents niveaux moléculaires (séquence de l’ADN, méthylation de l’ADN, ARN et protéines). Dans un second temps, nous chercherons les voies de signalisation qui permettent aux cellules tumorales de proliférer. Nous chercherons les voies qui sont retrouvées dans tous les rétinoblastomes, dans chaque groupe tumoral, ou dans chacune des deux parties des tumeurs bivalentes. Identifier ces voies de signalisation permettra de proposer de nouveaux traitements. Dans un troisième temps, nous chercherons à comprendre pourquoi les tumeurs bivalentes sont hétérogènes. Cette hétérogénéité est-elle due à la présence d’une cellule tumorale capable de donner les deux types cellulaires tumoraux ? Ou est-elle due à des changements de différenciation d’une cellule tumorale type cône vers une cellule tumorale bivalente? Connaitre les capacités d’une cellule tumorale à se modifier permettra de prévoir les combinaisons de traitement les plus efficaces.