Résumé grand public

Projet GENEWING (Genome wide association study for susceptibility genes in Ewing sarcoma)

Le sarcome d’Ewing, deuxième tumeur de l’os par ordre de fréquence chez l’enfant, est une tumeur observée de façon très prédominante dans les populations européennes. Ce sarcome est en effet rare dans les populations originaires d’Afrique, qu’elles soient africaines ou afro-américaines, indiquant ainsi qu’il s’agit très vraisemblablement plus d’un facteur génétique que d’un facteur environnemental. L’étude de cette susceptibilité nous paraît importante pour mieux comprendre la biologie de cette tumeur. L’étude de tels facteurs de susceptibilité nécessite de pouvoir étudier un grand nombre de patients et de comparer leur génome à un grand nombre de témoins. Nous avons ainsi grâce aux collections d’échantillons biologiques conservés dans notre laboratoire mis en place l’étude GENEWING en collaboration avec l’équipe de David Cox et Gilles Thomas à Lyon. L’analyse à haute densité du génome de patients atteints de sarcome d’étude comparée au génome de populations témoins d’origine européenne nous a permis de suspecter trois régions responsables de cette susceptibilité dans le génome sur les chromosomes 1, 10 et 15. De façon à confirmer cette association, nous avons mis en place une étude européenne sur plusieurs centaines de cas de sarcome d’Ewing et de témoins qui nous a permis de confirmer que ces trois régions du génome sont effectivement impliquées dans la susceptibilité au sarcome d’Ewing. Après cette phase « génétique », publié dans la revue Nature Genetics en 2012, nous avons abordé une phase plus biologique qui concerne l’étude des gènes présents dans ces régions de susceptibilité pour tenter de mieux comprendre comment leur fonction pourrait être impliquée dans le développement de la tumeur d’Ewing. Nous nous sommes particulièrement intéressés à la région du chromosome 10 qui présente une forte association avec le sarcome d’Ewing et qui code pour les gènes EGR2 et ADO qui sont très fortement exprimés dans les tumeurs. EGR2 est un gène impliqué dans le développement du système nerveux, central et périphérique ainsi que dans le développement osseux. ADO est impliqué dans le métabolisme cellulaire. Nous nous sommes rapidement focalisé sur le gène EGR2 dont la présence est indispensable à la croissance tumorale alors que celle d’ADO ne l’est pas. Un séquençage systématique de l’ADN de plusieurs centaines de patients atteints de sarcome d’Ewing nous a permis de détecter de nombreuses modifications au niveau de l’ADN de ces patients en comparaison avec des témoins non-atteints. L’une de ces modifications est effectivement responsable d’un niveau d’activité plus important d’EGR2, elle-même induisant une transformation maligne facilitée à l’origine de la susceptibilité. Au total ce travail, également publié dans la revue Nature Genetics en 2015, nous a permis d’établir un lien entre la fusion de gènes EWS et FLI1 qui constitue une altération génétique très spécifique des sarcome d’Ewing et des polymorphismes individuels de susceptibilité. Nous avons par ailleurs étudié une série de plus de cent tumeurs d’Ewing par séquençage complet de leur génome et caractérisé ainsi les principales altérations qui sont associées à la fusion EWS-FLI1. Ces travaux ont été publiés en 2014 dans la revue Cancer Discovery. Au total, ces travaux nous aident à préciser et à comprendre les mécanismes intimes de la formation de la tumeur, compréhension nécessaire à la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques.